诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******
相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。
你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。
2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。
一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖
2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。
今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。
1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。
过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。
虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。
虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。
有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。
任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。
不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。
为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。
点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。
点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。
夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。
大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。
大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。
大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。
一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。
夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？
大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。
在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。
其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。
诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：
夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。
他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。
「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：
反应必须是模块化，应用范围广泛
具有非常高的产量
仅生成无害的副产品
反应有很强的立体选择性
反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)
原料和试剂易于获得
不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除
可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定
反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）
符合原子经济
夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。
他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。
二、梅尔达尔：筛选可用药物
夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。
他就是莫滕·梅尔达尔。
梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。
为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。
他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。
在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。
三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。
2002年，梅尔达尔发表了相关论文。
夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。
三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内
不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。
虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。
诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。
她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。
这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。
卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。
20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。
然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。
当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。
后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。
由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。
经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。
巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。
虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。
就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。
她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。
大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。
2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。
贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。
在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。
目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。
不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。
「 点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）
参考
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/
Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.
Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.
Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf
Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.
北京市政协委员刘清泉：做好中医药世界化顶层设计******
中新网北京1月18日电 (记者 杜燕)中医药是中华文明的瑰宝。三年来的实践展示了中医药是疫情防控“中国方案”不可或缺的重要组成部分。北京市政协委员，北京中医医院党委副书记、院长刘清泉接受记者采访时表示，疫情三年来，中医药建立起一道非常完善的屏障。中医药做大做强，要自信自立自强自觉，更要建立中医药的国际标准，同时做好中医药世界化的顶层设计。
建立中医药屏障守护人民健康
2020年赴武汉并担任武汉首个中医方舱医院江夏方舱医院院长、2022年奔赴上海指导抗疫工作并协助建立中医药抗疫屏障……三年来，作为深入一线指导抗疫的中医医疗救治专家，刘清泉的足迹遍布全国多个省份。
“中医认为新冠病毒属湿毒之邪，虽然病毒毒株在不断变化，但归根结底的湿毒特征没有改变。”他表示，从疫情开始至今，中医药参加了各种类型的疾病救治和疫情防控，取得了很好的效果，中医药总有效率达到90%以上。
三年来，中医抗疫梳理出了“三药三方”的方案。他称，中医救治手段是一套“组合拳”，不是单一的某一个方、某一个药，这套“组合拳”和西医的急救技术相互叠加发力，形成了阻击新冠病毒感染危重症的中国特色方案，尤其是中西医结合、中西药并用在救治新冠重症、危重症的临床实践中形成了“中国经验”。
千百年来，中医药在维护民众健康方面做出了不可磨灭的贡献。刘清泉表示，三年的实践再次证明，中医药屏障的建立，在传染病流行期间对于守护人民的健康能起到非常重要的作用。
建立中医药标准推动传承创新发展
中医药学是中国古代科学瑰宝，也是打开中华文明宝库的钥匙。
“中医和西医是在不同文化背景下形成的两类科学。”刘清泉表示，中医在新冠救治中的表现充分展示了它的科学内涵。三年来，可查的、符合现代循证医学标准的中医临床研究有30多项，纳入的患者约3万人，研究证明了中医对于轻型、中型(普通型)、重型、危重型新冠肺炎患者的有效性，“数据已经为中医医疗在传染病防治中取得的效果发声。”
在他看来，中医药是中国人民几千年来同疾病做斗争的丰富经验的科学总结，并具有中国文化和哲学强大的基础，形成了与西方医学不同的东方风格。
《伤寒论》里说“太阳之为病，脉浮，头项强痛而恶寒”，这就是一个科学的诊断标准，同时也形成了“凡正气胜邪，汗出脉静身凉而病愈”标准，实际上这就是中医药针对疾病的一种诊断与疗效判定标准，用现代语言描述就是“指南”“共识”。进入现代社会，中医药标准化应以循证医学的依据作为基础，注重中医特色和优势，探索之路始于20世纪70年代末，发展于20世纪90年代后。
“目前，中医药已制定的行业标准、地方标准，医院标准等，均为中医药行业的规范化发展打下了坚实的基础。”刘清泉认为，中医诊疗强调个体化，但更多是应该强调“求大同存小异”，因此需要有一个国家标准、国际标准，推动具有深厚文化内涵的中医药传承精华、守正创新。
加强中医中药基层人才的建设
新冠病毒感染调整为“乙类乙管”是疫情防控政策的一次重大调整。刘清泉认为，要加强医疗知识的普及，一方面需要尽快让所有医生掌握成熟的新冠治疗的中西医方案，另一方面也要加强对民众对新冠防治知识的普及，从而实现安全、有序、科学的救治。
他谈到，中华几千年的历史中，中医从来没有离开过传染病的救治。目前，能够真正用中医指导新冠以及常见病治疗的基层医生人数较少。因此，加强基层医疗人员中医中药能力的培训至关重要，“只有把这一道屏障建立好，才能更好地助力于中医中药的发展，才能发挥好中医药的作用。”
他表示，从2014年起在京津冀地区以及云南、贵州等地送中医药技术，主要是帮助一些基层培训村医，注重培训他们的专科能力的提升，比如有的村医专攻儿科，有的专攻妇科，有的专攻消化，这样在区域内形成一个小的系统，自动形成分诊体系，尽可能覆盖民众各类就医需求。他表示，还将依托北京中医医院，继续摸索，按照强基层、建机制的思路推进中医中药基层人才的培养。
做好中医药世界化的顶层设计
十八大以来，中医药“走出去”步入快车道、迈出新步伐。根据国家卫生健康委2022年9月公布的数据，中医药已传播至196个国家和地区；中国与40余个外国政府、地区主管机构和国际组织签订了专门的中医药合作协议，开展了30个较高质量的中医药海外中心、75个中医药国际合作基地、31个国家中医药服务出口基地建设工作；中医药内容纳入16个自由贸易协定。
刘清泉认为，传统医药是各民族在历史上创造和应用的生命认知及医药技能所构成的知识体系。中医药凝结了中国数千年的医学智慧和精华，科学合理地利用中成药物，配合日常护理，可以让诸多身体不适的症状得到缓解，达到健康的目标。
中国发挥中医药独特优势，为人类健康贡献了中国智慧和中国力量。“其他国家是否将中医药作用治疗方法来使用，关键是其政府在法律层面上对于中医的医学地位的认可。”他希望，未来中医药能更广泛地融入人们的日常生活，通过科普大讲堂、社区医院基层医生日常的诊疗等途径，把健康知识、健康理念传达给人们。
他表示，中医药要自信自立自强，更要自觉地应用中医药理论和技术，“走出去”必须要做好中医药世界化的顶层设计。(完)
